（周莹 连发 连科）在生物医学高度发达的当下，分子克隆、基因合成、基因编辑已经成为人们耳熟能详的名词。这些工艺要想实现，必须找到一套超小型的基因“分子剪刀”。这套“分子剪刀”就是——限制性内切酶（简称“限制酶”）。
“本周一刚上班，我们就接到了某基因合成龙头企业加购限制酶的订单。因为我们的存在，国内基因合成行业面对美国强加的关税并不太‘紧张’。”走进港城生物技术企业愚公生物，愚公生物首席科学家卢辰博士告诉笔者，他们限制性内切酶的品种将在本月突破100种，能够覆盖90%以上的应用场景。作为国内最大的限制酶供应商，愚公生物国内市场占有率已经达到了第三位，并进入40多家基因合成公司的供应链。
限制性内切酶到底是啥？这就要提起一个熟悉的名词——基因组DNA。科学家在研究生命演化奥秘时发现，细菌在和病毒的斗争中演化出了一些超小型的“分子剪刀”，能够把入侵到自身细胞内的病毒基因切碎，阻止病毒基因在细胞内的复制和表达，从而保护自身。这些超小型的“剪刀”就是限制性内切酶。
在过去40余年里，全球生物公司合成了近400种限制酶产品，但大多数高端产品是由国外企业垄断。每年我国高校院所和生物医药企业需要花费数亿元进口限制酶。开发具有自主知识产权的优良国产替代产品迫在眉睫。
2015年，愚公生物创始人许恒皓和卢辰带领一群年轻人启动了“王屋计划”，决定从限制性内切酶入手，为中国生物产业做好这套“剪刀”，这支年轻的创业团队也被命名“愚公”。“当时我们想法很简单，”许恒皓说，“一定要搬掉限制酶这座横亘在中国生物技术发展之路上的‘大山’。”
作为由国内高校博士领军的团队，2016年，愚公团队就成功研发出了首批限制酶产品。然而，在实验室做出的限制酶，却在生产中出现品质不稳定的问题。市场订单少，一些合作伙伴信心下降也选择退出。2020年上半年，愚公团队原有的30多人仅剩下7人，账面只剩5万元现金。
“科学家适合做从‘0’到‘1’，把不可能变成可能。但从‘1’到‘100’需要企业家的思维，也就是把可能变成可靠。”回顾那段最艰难的历程，许恒皓说，“我们当时的问题，就是还在用做科研的思路做产品，那是行不通的。”
为了解决“剪刀”质量不稳定问题，愚公团队依托港城新医药优势产业，引进了多名具有十余年上市药企研发生产经验的管理人才。他们参照药品研发“质量源于设计”的理念，从源头出发重新开发工艺，对每一个步骤、每一种原料都制定了清晰严格的标准。
走进愚公生物的实验室，质检人员正在查看限制酶切开的DNA片段大小是不是和预想一致。卢辰介绍：“我们要求生产的限制酶切割效率达到99%以上，准确率也要达到95%以上。”也就是说，几乎所有的DNA底物都必须在指定的位置被成功“剪”开，绝对不能乱“剪”。
在另一间实验室，质检人员正在检查限制酶的纯度。因为在分子克隆或基因合成中，需要限制酶的酶切必须把DNA底物打扫得干干净净，不能残留没被切开的DNA，还要保证绝大部分被酶切的DNA片段能够与其他DNA片段成功连接到位，形成人们所需的新片段。这就要求限制酶里不能有其他核酸酶的污染和干扰，纯度也要达到95%以上。
“这些都是国外品牌的质量标准，我们现在也能做到和他们一样。”卢辰在新建的GMP级别生产车间里告诉笔者，企业可以实现生产环境与外界物理隔离。整个生产过程中，所有原料和产物全部通过密闭管道进行输送，杜绝交叉污染。数字化的实时监测系统，监控着每个环节的工艺参数。
走出低谷的愚公生物，得到资本市场和地方政府的大力支持。江苏高投毅达资本、连云港工投集团、深圳达科为纷纷向愚公生物抛来橄榄枝，数千万元资金的注入为企业GMP厂区建设和人才引进提供了充足的支持。2024年，愚公生物获江苏省发改委举办的首届江苏未来产业创新创业大赛三等奖。
“从最初立项开始，我们花了6年才做到国内市场占有率1%，又花了2年冲到10%。”许恒皓充满信心地说，“新形势下，我们有信心在一两年内完成50%的国产替代。”
一把锋利“剪刀”却可以保证国内生物合成产业有“料”可用。许恒皓介绍，未来，愚公生物将坚持国内独有DNA、RNA工具酶的开发，积极开拓生物制造领域，让中国合成生物产业的这把“剪刀”更亮更快。
总值班: 曹银生 编辑: 贾元元
来源: 连云港发布
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